Devemos a Giuseppe Picone a primeira coleção de materias encotrados na necrópoli de Agrigento, antes na capela de Santo Spirito e depois no Município. A atividade do museu começa em 1924, sob a direção de Giovanni Zirretta, com pesquisas feitas por Pirro Marconi e Alexander Hardcastle e com a participação da "Soprintendenza alle Antichità" as províncias de Agrigento e Caltanissetta.

O edifício do museu, construido e 1960, ocupa a parte sul da colina de San Nicola. Obra do arquiteto Franco Minissi, foi definido uma das máximas expressões dos museus modernos da Európa, não só pela sua arquitetura, que mixa o estilo clássico com medieval, mas também pela organização scientífica das obras, aparato ilustrativo e didático das coleções, que são distribuidas segundo um critério histórico, cronológico e topográfico, fazendo com que o visitante percorra um caminho continuo que o levará ao ponto de saída ao término do trageto.